第十二章 激素治疗
跨性别和多元性别（TGD）人群可能需要医疗必要的性别肯定激素治疗（Gender-affirming hormone therapy, GAHT），以实现与其身体目标和 / 或性别认同相一致的变化（参见 第二章 全球适用性 声明 2.1，医疗必要性声明）。本章描述了成年和青少年 TGD 群体的激素治疗建议。有关成人和青少年开始激素治疗的评估标准，分别参见 第五章 成年群体的评估 和 第六章 青少年；有关建议及评估准则的总结载于 附录 D。
从 1979 年发布的第一份世界跨性别健康专业协会（WPATH）《照护指南》（SOC）开始，GAHT 就被确认为医疗必要的措施，在随后包括第七版 SOC 在内的一系列更新版本中亦是如此（Coleman et al., 2012）。WPATH 对内分泌学会于 2009 和 2017 年为 TGD 人群制定的 GAHT 指南予以赞同和支持（Hembree et al., 2009; Hembree et al., 2017）。欧洲性医学会也发表了一份关于青少年和成年 TGD 人群激素管理的立场声明（T'Sjoen et al., 2020）。在医疗监测和管理下，成人的 GAHT 是安全的（Tangpricha & den Heijer, 2017; Safer & Tangpricha, 2019）。然而，GAHT 存在潜在的长期风险，因此需要进行细致的筛查和监测以减少不良事件的发生（Hembree et al., 2017; Rosenthal, 2021）。
一般而言，GAHT 的目标是使血清中的性激素水平达到个人所认同性别的范围，尽管目前尚未确立公认的最佳目标范围（Hembree et al., 2017）。医务人员可以通过血清睾酮和 / 或雌二醇水平对大部分性激素治疗方法进行监测，但结合雌激素或合成雌激素治疗无法被监测。最近一项为期一年的队列研究纳入了 212 名欧洲成年跨性别女性，该研究未发现雌酮浓度或雌酮 / 雌二醇比例与体脂率或乳房发育存在相关性，因此并不支持监测雌酮与雌二醇比例（Tebbens et al., 2021）。过去常用的合成雌激素已被生物同质[1]雌激素所取代。尽管有研究表明，对于绝经后女性，口服结合雌激素相较于口服雌二醇有更高的血栓栓塞和心血管并发症风险，但无论是在绝经后女性还是在接受雌激素治疗的跨性别者中，都尚无针对两种雌激素的随机对照试验（Smith et al., 2014）。
GAHT 方案因人而异，取决于个体在激素治疗开始时的发育阶段以及其治疗目标。对于尚未进入青春期的儿童，不建议使用激素治疗。对于已进入青春期早期的符合条件的青少年（如 第六章 青少年 所述），治疗的重点通常是使用促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist, GnRHa）推迟青春期，直到可以引入 GAHT 的适当时间。在此情况下，青春期阻滞是医疗必要的。符合条件的成年人如果满足 第五章 成年群体的评估 中所述的标准，就可以启动 GAHT。此外，医疗服务提供者在为跨性别者启动 GAHT 之前，应与来访者商讨其生育目标和生育力保存措施。参见 第十六章 生殖健康。
对以身体女性化为主要目标的跨性别者而言，GAHT 通常包含雌激素和抗雄激素药物治疗（Hembree et al., 2017）。虽然存在有关孕酮用于乳房发育和情绪管理的传闻报告，但目前并无充分证据表明孕酮的潜在获益超过其潜在风险（Iwamoto, T'Sjoen et al., 2019）。男性化的性别肯定激素治疗通常包括睾酮。WPATH 和内分泌学会均建议监测性激素水平。虽然 GAHT 依满足 TGD 人士的个人需求而定制，但通常而言激素水平应保持在足以支持健康骨密度的水平，而不是超生理范围的水平（Hembree et al., 2017; Rosen et al., 2019）。
在大多数情况下，GAHT 需要维持一生，但目前还不清楚老年人是否应减少 GAHT 用量。如停止性激素治疗，尤其是在切除性腺后，TGD 个体会面临骨质流失的风险（Wiepjes et al., 2020）。其他常规的初级医疗保健也应当同时进行（参见 第十五章 初级保健）。流行病学研究报告称，在接受雌激素治疗的 TGD 人群中，心血管疾病和静脉血栓栓塞（VTE）的发生率增加，尤其是在大龄和使用特殊 GAHT 方式的人群当中（Irwig, 2018; Maraka et al., 2017）。接受睾酮治疗的 TGD 人群中，不良心血管风险（如心肌梗死、血压升高、血脂异常和超重）的风险也可能增加（Alzahrani et al., 2019; Irwig, 2018; Kyinn et al., 2021）。医务人员应与具有罹患心血管疾病高风险的来访者探讨如何改变生活方式及进行药物治疗（参见 第十五章 初级保健）。使用睾酮的 TGD 人群中也可能出现红细胞增多症（Antun et al., 2020）。因此，对 GAHT 伴随的风险和疾病变化进行终身持续监测非常重要（Hembree et al., 2017）。
本章中的所有建议声明，都基于对证据的全面审查，对益处和危害的评估，服务提供者和服务对象的价值观和偏好，以及资源的消耗和可行性。在一些情况下，我们承认证据有限且 / 或服务可能无法获得，或并不理想。
建议声明
12.1 我们建议为符合条件的[2]跨性别和多元性别的青少年在首次表现出青春期的生理变化（即 Tanner II 期）后，开始进行青春期阻滞治疗。
12.2 我们建议使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）对符合条件[2:1]且存在青春期阻滞指征的跨性别和多元性别青少年提供青春期阻滞治疗，以抑制其内源性性激素。
12.3 对符合条件[2:2]的跨性别和多元性别青少年，我们提议医务人员在 GnRHa 不可获取或价格过高时，提供孕激素类药物（口服或注射剂型）用以青春期阻滞治疗。
12.4 对于符合条件[2:3]且已经进入或完成青春期发育（Tanner III 期后），但不确定或不愿开始性激素替代治疗的跨性别和多元性别青少年，我们提议医务人员提供 GnRHa，以抑制内源性性激素而不同时进行性激素替代治疗，若其寻求此类治疗。
12.5 作为性别肯定治疗的一部分，我们建议医务人员为符合条件[2:4]且性发育达到 Tanner II 期或以上的跨性别和多元性别青少年提供性激素；家长 / 监护人应参与这一过程，除非确定这是对其有害或不必要的。
12.6 我们建议在进行性别肯定治疗期间测量性激素水平，以确保内源性性激素下降，且给予的性激素的水平根据其 Tanner 分期处于符合其治疗目标的水平。
12.7 对于符合条件的[2:5]有子宫的跨性别和多元性别的青少年，在尚不使用睾酮进行性别肯定治疗时，若存在因月经周期引起的性别烦躁，我们建议医务人员使用孕激素或 GnRHa 以减少这一烦躁。
12.8 我们建议让跨性别健康领域及跨性别和多元性别青少年个体所需医疗领域的多学科专家参与其医疗管理。
12.9 我们建议医务人员进行定期的临床评估，以观察性激素导致的身体变化和可能的不良反应，包括在第一年内每 3 个月或每当剂量改变时监测性激素水平，直到处于稳定的成人给药方案下，随后每年进行 1-2 次临床和实验室检测。
12.10 我们建议医务人员在为寻求性别肯定医疗的个体开始青春期阻滞和激素治疗之前，向其告知生育力保存的选项并提供咨询。
12.11 我们建议医务人员在开始为跨性别和多元性别人士提供治疗前，评估和处理可能会因内源性性激素浓度降低和外源性性激素治疗而恶化的医疗状况。
12.12 我们建议医务人员为接受性别肯定治疗的跨性别和多元性别人士提供教育，使其了解性激素治疗所引起的身体变化的开始时间和过程。
12.13 我们建议医务人员为跨性别和多元性别人士提供性别肯定激素治疗时，不使用炔雌醇。
12.14 在为符合条件的[2:6]跨性别和多元性别人士进行性别肯定雌激素治疗时，对于风险较高（年龄 > 45 岁或有静脉血栓栓塞病史）者，我们提议使用透皮雌激素，以降低发生静脉血栓栓塞的风险。
12.15 在性别肯定激素治疗中，我们提议医务人员在可以获得雌二醇时，不使用结合雌激素。
12.16 对于符合条件[2:7]、有睾丸，且正在使用雌激素进行治疗的跨性别和多元性别人士，如果其希望接近顺性别女性血液中的性激素浓度水平，建议医务人员使用睾酮抑制药物（包括醋酸环丙孕酮、螺内酯或 GnRHa）。
12.17 我们建议接受睾酮治疗的跨性别与多元性别人士监测血细胞比容（或血红蛋白）。
12.18 我们提议医务人员与外科医生就性别肯定手术前后激素治疗的方案进行探讨。
12.19 我们提议医务人员与跨性别和多元性别人士探讨性别肯定手术的各种选择，除非缺乏指征或医学上存在禁忌症。
12.20 我们建议医务人员为符合条件的[2:8]跨性别和多元性别人士启动并持续进行性别肯定激素治疗，因此类治疗能显著改善其心理社会功能和生活质量。
12.21 我们建议医务人员在跨性别和多元性别人士的心理健康状况恶化时，评估其心理状况恶化的原因并继续现有的激素治疗，除非存在禁忌症。
青少年性别肯定激素疗法
以下内容将讨论青少年 TGD 人群的激素治疗。根据青少年的发育阶段，这种激素治疗通常包括两个阶段，即青春期阻滞以及加入 GAHT。在第一阶段中，青春期发育将暂停，以允许青少年探索其性别认同和对身体的目标，为下一个阶段做准备，其中可能包括 GAHT。本节将讨论使用促性腺激素释放激素受体激动剂（GnRHa）等青春期阻滞方法的建议，随后将讨论对 GAHT 的建议。下一节将介绍适用于青少年和成年人的部分。
声明 12.1
我们建议为符合条件的[2:9]跨性别和多元性别的青少年在首次表现出青春期的生理变化（即 Tanner II 期）后，开始进行青春期阻滞治疗。
一般来说，青少年 TGD 人群使用 GnRHa 的目的是防止进一步发展与指派性别相对应的内源性第二性特征。由于这种治疗是完全可逆的，因此青少年能够以此方式获得更长时间，从而通过早期社会过渡探索其性别认同（Ashley, 2019e）。使用 GnRHa 的治疗具有治疗获益，因为它通常会大大缓解因青春期身体变化所引发的心理痛苦（Rosenthal, 2014; Turban, King et al., 2020）。
对于坚持其性别认同的青春期前 TGD 儿童而言，任何程度的第二性征的永久性发育都可能导致显著的痛苦。虽然可以考虑使用 GnRHa 来阻止那些仍处于 Tanner I 期的个体进入青春期，但目前尚不推荐这一方法（Hembree et al., 2017）。当孩子达到青春期发育正常开始的年龄时（有卵巢的孩子通常为 7～8 至 13 岁，有睾丸的孩子通常为 9 至 14 岁），应更频繁地进行评估（如每 4 个月一次），以检查青春期发育的迹象（乳房开始发育或睾丸体积 > 4 ml）。鉴于青春期发育的典型节奏（完成需要 3.5～4 年），如果个体只经历了不超过 4 个月的青春期，则不太可能发生永久性的青春期变化。因此，通过频繁的随访，在出现不可逆的身体变化之前，可以很容易地检测到青春期的开始，并可在此时进行有效的 GnRHa 治疗。值得注意的是，在开始使用 GnRHa 后，通常会倒退一个 Tanner 阶段。因此，如果只有 Tanner II 期的乳房发育，通常会完全倒退到青春期前的发育情况；Tanner II 期的睾丸也是如此（通常对孩子来说甚至不可察觉，且不伴随第二性征的发育）。
鉴于 GnRHa 通过 GnRH 受体脱敏起作用，如果进行 GnRH 激发实验没有发现青春期启动，则不需要进行 GnRHa 的治疗。此外，由于青春期开始的时间差异很大（如上所述），且 GnRHa 可能伴随未知的风险，因此很难有理由认为青春期启动前应用 GnRHa 治疗能够带来获益。在 Tanner I 期对孩子使用 GnRHa 仅适用于确诊体质性青春期延迟的情况，且很可能需要与 GAHT 联合应用。
然而，对于由于体质性青春期发育延迟的儿童可以考虑使用 GnRHa 的同时在 Tanner I 期开始 GAHT。GAHT 的使用可能会激活下丘脑–垂体–性腺轴，但也可能掩盖该过程对身体的影响。为了避免身体变化加剧个体性别不一致状况的可能性，GAHT 开始后不久可以联用 GnRHa，以实现所认同性别表型的青春期发育。
此外，与青春期结束后开始进行性激素治疗相比，在青春期早中期开始进行性激素治疗可最有效地抑制第二性征的发育（Bangalore-Krisha et al., 2019）。相应地，对于已经完成内源性青春期并正在考虑开始 GAHT 的青少年，则可以使用 GnRHa 抑制生理功能（如月经或勃起），并将其作为一个过渡期，直到青少年自身、监护人（如果青少年无法独立做出同意）和治疗团队做出决定（Bangalore-Krishna et al., 2019; Rosenthal, 2021）。
青春期的开始是通过下丘脑–垂体–性腺轴的再激活而发生的。对青春期各阶段的临床评估基于对应的体征。在具有正常卵巢功能的个体中，Tanner II 期的标志是在卵巢雌激素分泌影响下出现的乳腺萌芽。在具有正常睾丸功能的个体中，在促黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的作用下，睾丸体积增加（通常 > 4 ml）则是达到 Tanner II 期的标志。此后，睾丸将分泌睾酮以诱导男性第二性征。
声明 12.2
我们建议使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）对符合条件[2:10]且存在青春期阻滞指征的跨性别和多元性别青少年提供青春期阻滞治疗，以抑制其内源性性激素。支持性文本，见声明 12.4。
声明 12.3
对符合条件[2:11]的跨性别和多元性别青少年，我们提议医务人员在 GnRHa 不可获取或价格过高时，提供孕激素类药物（口服或注射剂型）用以青春期阻滞治疗支持性文本，见声明 12.4。
声明 12.4
对于符合条件[2:12]且已经进入或完成青春期发育（Tanner III 期后），但不确定或不愿开始性激素替代治疗的跨性别和多元性别青少年，我们提议医务人员提供 GnRHa，以抑制内源性性激素而不同时进行性激素替代治疗，若其寻求此类治疗。
GnRHa 可以降低青少年 TGD 人群的促性腺激素和性激素水平，从而停止进一步的第二性征发育（Schagen et al., 2016）。这一疗法通常是安全的，文献报道中唯一的短期不良事件是高血压（Delemarre-van de Waal & Cohen-Kettenis, 2006; Klink, Bokenkamp et al., 2015）。GnRHa 抑制垂体分泌 LH 和 FSH（Gava et al., 2020），当上述促性腺激素减少时，性腺不再被刺激产生性激素（雌激素或雄激素），从而使血液中的性激素水平回落到青春期前水平。GnRHa 治疗可使已初步发育的第二性征部分退化（Bangalore et al., 2019）。对于具有正常卵巢功能的青少年 TGD 人群而言，乳房组织的生长会减退，且如果在 Tanner II 期开始治疗，乳房组织可能完全消失（Shumer et al., 2016）。有子宫的青少年在使用 GnRHa 后，可以阻止初潮或停止月经。具有正常睾丸功能的青少年 TGD 人群的睾丸体积亦会回落。
如果 GnRHa 治疗在青春期后期才开始，某些生理变化（如具有正常卵巢功能的青少年 TGD 人群的后期乳房发育，以及具有正常睾丸功能的青少年 TGD 人群的声音变低沉和面部毛发生长）虽然不会完全退化，但任何更进一步的发育都将停止（Delemarre-van de Waal & Cohen-Kettenis, 2006）。自 1981 年以来，GnRHa 已被用于中枢性性早熟的治疗（Comite et al., 1981; Laron et al., 1981），并且其效益得到了很好的证实（参见 第六章 青少年 中的声明）。在中枢性性早熟患者中使用 GnRHa 已被证实是安全且有效的，并且没有已知的长期不良影响（Carel et al., 2009）。然而，在 TGD 青少年中使用 GnRHa 被认为是超说明书用药，因为这些药物最初并不是为此目的而开发的。尽管如此，针对以类似剂量和方式使用 GnRHa 的青少年的数据证明，这种方式能够有效推迟青春期到来，尽管其对骨量的长期影响尚未得到很好的证实（Klink, Caris et al., 2015）。虽然 TGD 青少年的长期数据比性早熟青少年的数据更少，但针对这一人群的相关研究已在开展（Klaver et al., 2020; Lee, Finlayson et al., 2020; Millington et al., 2020; Olson-Kennedy, Garofalo et al., 2019）。
我们认识到，即使 GnRHa 是一种医疗必要的治疗方法，但由于某些国家的医疗保险计划不包括这种治疗或者获取 GnRHa 的费用过高，符合条件的青少年可能无法获得这种治疗。因此，在这些情况下应 / 可考虑其他方法，如口服或注射孕激素类药物。此外，对于 14 岁以上的青少年，目前还没有数据可以确切回答，在避免骨骼健康的重大风险的情况下，GnRHa 是否可以作为单药治疗或者单药治疗可持续多久。这是因为 GnRHa 单药治疗后骨骼不会得到足够水平的性激素暴露（Rosenthal, 2021）。
青春期的长期低性腺功能状态，无论是由于诸如高促性腺激素性性腺功能减退症之类的疾病原因，还是由于诸如 GnRHa 单药治疗相关的医源性原因，或是因为特定生理条件导致的生长发育迟缓，都往往与日后不良的骨骼健康状态相关（Bertelloni et al., 1998; Finkelstein et al., 1996）。然而，骨量积累是多因素参与的过程，涉及到内分泌、遗传和生活方式等因素之间复杂的互相作用（Anai et al., 2001）。在决定 GnRHa 单药治疗的持续时间时，应考虑所有的因素，包括从内分泌角度评估治疗前的骨量、骨龄和青春期阶段等因素，以及身高增长和社会心理因素，如相对于周围的青少年人群的心理成熟度和发育阶段以及青少年个人的治疗目标（Rosenthal, 2021）。由于这些原因，在启动 GnRHa 治疗时，应保持多学科团队的诊疗，并与青少年和家庭保持持续的临床关系（参见 第六章 青少年 中的声明 6.8、6.9 和 6.12）。治疗的临床过程，如 GnRHa 治疗期间骨量的改变和青少年对治疗的反应，可以帮助确定进行 GnRHa 单药治疗的时间。
声明 12.5
作为性别肯定治疗的一部分，我们建议医务人员为符合条件[2:13]且性发育达到 Tanner II 期或以上的跨性别和多元性别青少年提供性激素；家长 / 监护人应参与这一过程，除非确定这是对其有害或不必要的。支持性文本，见声明 12.6。
声明 12.6
我们建议在进行性别肯定治疗期间测量性激素水平，以确保内源性性激素下降，且给予的性激素的水平根据其 Tanner 分期处于符合其治疗目标的水平。
性激素治疗通常包括两种治疗方案，具体取决于 GnRHa 治疗开始的时间。当 GnRHa 治疗在内源性青春期发育的早期开始时，若要诱导与性别认同或身体改变目标所对应的青春期，可使用与性腺功能低下青少年中类似的性激素剂量。在这种情况下，通常需要约两年的时间逐渐达到成人剂量的性激素（Chantrapanichkul et al., 2021）。当在青春期晚期或青春期后的跨性别青少年中开始 GnRHa 治疗时，可以给予更高的性激素起始剂量，并更快地增加剂量，直到达到维持剂量，这一方案与成年跨性别者类似（Hembree et al., 2017）。GnRHa 治疗的另一个优点是可抑制内源性性激素的产生，而不必使用过高的超生理剂量性激素来达到这一点（Safer & Tangpricha, 2019）。睾丸功能正常的 TGD 人士应继续进行 GnRHa 治疗（或更换为其它抗雄激素药物），直至最终接受性腺切除术（如果这对其性别肯定照护是医疗必要的）。具有正常卵巢功能但被 GnRHa 抑制的 TGD 个体，一旦达到成人水平的睾酮水平，通常仅使用生理剂量的睾酮就足以降低卵巢雌激素分泌，并可以停止使用 GnRHa（Hembree et al., 2017），如下所述。对于初次接受照护的具有正常卵巢功能的青少年 TGD 人士，可以仅使用生理剂量的睾酮完成 GAHT，无需同时给予 GnRHa（Hembree et al., 2017）。
性别肯定的性激素治疗会诱导符合性别认同的第二性征的发展。此外，GnRHa 治疗期间骨矿化速度减慢，但在性激素治疗开始后会迅速恢复（Klink, Caris et al., 2015）。在青春期早期即启动 GnRHa 的跨性别青少年骨骺线尚未闭合（Kvist et al., 2020; Schagen et al., 2020）。开始接受性激素治疗后，可能会出现生长突增，且骨骼将继续发育（Vlot et al., 2017）。在青春期已结束的跨性别青少年中，性激素治疗不会影响身高，因为其骨骺线已经闭合、骨骼发育已经完成（Vlot et al., 2017）。
对于具有睾丸功能的青少年 TGD 人群，使用 17-β- 雌二醇进行青春期诱导优于使用更易形成血栓的炔雌醇等合成雌激素，参见 附录 D（Asscheman et al., 2015）。仍然需要继续使用 GnRHa 以抑制内源性睾酮的产生，或者改用其它抗雄激素药物抑制内源性睾酮（Rosenthal et al., 2016）。雌激素治疗会带来包括乳房发育和女性化的脂肪分布等诸多生理变化，见 附录 C 表 1。
对于寻求男性化治疗的青少年 TGD 人群，雄激素可选择注射制剂、透皮制剂或皮下埋植剂。最初由于成本、可获取性和经验等原因，大多数专家通常推荐注射睾酮酯进行青春期诱导（Shumer et al., 2016）。建议至少在睾酮达到维持水平之前继续进行 GnRHa 治疗。雄激素治疗后会出现男性化效果，包括声音变低、肌肉更加发达（特别是上半身）、面部和身体毛发生长以及阴蒂增大（Rosenthal et al., 2016），见 附录 C 表 1。
在几乎所有的情况下，进行相关治疗都应获得家长 / 照顾者的同意。第六章 青少年 （见声明 6.11） 更详细地描述了这项建议的例外情况，特别是当家长 / 照顾者的参与确实对青少年有害时；其中还阐述了让家长 / 照顾者参与给予同意的过程的理由。
声明 12.7
对于符合条件的[2:14]有子宫的跨性别和多元性别的青少年，在尚不使用睾酮进行性别肯定治疗时，若存在因月经周期引起的性别烦躁，我们建议医务人员使用孕激素或 GnRHa 以减少这一烦躁。
有子宫的 TGD 人群常常会因月经或预期的月经初潮感到痛苦，抑制月经是其普遍希望实现的治疗目的。第六章 青少年 中的声明 6.7 对此有更详细的阐述。为了实现闭经，可以在开始睾酮治疗之前或同时进行月经抑制治疗（Carswell & Roberts, 2017）。对于一些未准备好接受睾酮治疗，或尚未达到适当青春期发育阶段的青少年，月经抑制是有获益的（Olson-Kennedy, Rosenthal et al., 2018）。若青少年经历与青春期开始相关的性别烦躁加剧，可以选择 GnRHa 进行青春期阻滞治疗（也参见 青少年 章节）。
对单纯以月经抑制为目标的青少年，孕激素也可能有效。可以持续使用单一孕激素口服药物（避孕或非避孕的）、甲羟孕酮注射或左炔诺孕酮宫内缓释节育器以实现闭经（Pradhan & Gomez-Lobo, 2019）。对于具有正常卵巢功能的跨性别者，开始睾酮治疗后可能在闭经前仍会经历 1～5 个月经周期（Taub et al., 2020）。月经被抑制以后，对于一些卵巢功能正常的 TGD 个体而言，如果其性行为方式需要进行避孕的话，也可以选择继续使用孕激素类药物来进行避孕。
对具有正常卵巢和子宫功能的 TGD 个体，应告知其在月经被抑制后的最初几个月可能出现突破性出血。单独使用 GnRHa 的治疗者在开始用药 2～3 周后可能出现突破性出血。对于寻求避孕的人或接受孕激素类药物治疗后继续出现月经出血的人，可以考虑联合使用雌孕激素来保持闭经，但应告知其可能出现乳房发育的副作用（Schwartz et al., 2019）。
声明 12.8
我们建议让跨性别健康领域及跨性别和多元性别青少年个体所需医疗领域的多学科专家参与其医疗管理。
对于青少年，我们提议在可能的情况下，组建一个由医疗和心理健康专业人士组成的多学科专家小组来进行治疗管理。对于寻求 GAHT 的青少年（考虑到这是一种不可完全逆转的治疗），我们提议在医疗和心理健康专家团队确认存在持续的性别烦躁 / 性别不一致且个体具备知情同意的心理能力后，采用逐渐增加剂量的治疗方案（Hembree et al., 2017）。第六章 青少年 详细介绍了有关青少年评估的具体内容以及其照顾者和多学科团队如何参与的方法。
如果可能的话，青少年 TGD 人士需要接受来自包括初级保健、内分泌学、生殖医学、心理健康、嗓音、社会工作、精神支持和外科专家在内多个学科的儿童跨性别健康专家的支持（Chen, Hidalgo et al., 2016; Eisenberg et al., 2020; Keo-Meier & Ehrensaft, 2018）。鼓励个体的医疗服务提供者与其它学科的提供者建立合作关系，以便根据青少年个体及其家庭的需要进行转诊（Tishelman et al., 2015）。然而，缺乏可及的专家和资源不应成为医疗的障碍（Rider, McMorris et al., 2019）。对青少年 TGD 人士而言，有益的支持途径包括提供与性方面的身份认同有关的准确且符合文化背景的信息、性别过渡的可能选项、家庭支持，以及通过线上或线下的为青少年及其家人提供支持的团体与有相似经历的人以及成年 TGD 人士建立联系（Rider, McMorris et al., 2019）。
许多青少年 TGD 人士存在心理健康方面的差异，可以根据情况对其进行初步心理健康筛查（如 PHQ-2 及 GAD）（Rider, McMorris et al., 2019）。医疗服务提供者应记住，跨性别或怀疑自身性别并不是病理性的或构成任何疾病，因此不能仅仅因为一个人的跨性别身份而将其转介去心理健康治疗。治疗这些青少年的医务人员和心理健康专业人员，至少应该了解创伤、性别烦躁、性少数群体压力对任何可能存在的心理健康症状（如进食障碍、自杀意念、社交焦虑等）的影响。这些医疗服务提供者还应熟悉其所在地区的住院心理健康服务的能力水准，以便为 TGD 青少年提供合格的、性别肯定的医疗服务（Barrow & Apostle, 2018; Kuper, Wright et al., 2018; Kuper, Mathews et al., 2019; Tishelman & Neumann-Mascis, 2018）。第六章 青少年 中的声明 6.3、6.4 和 6.12d 更详细地阐述了这一点。因为家长在得知孩子的 TGD 状况后，在短期内经常出现高度焦虑，且家长对孩子的反应与孩子长期的身体和心理健康结果有关联，所以适当地转介家长接受心理健康支持具有很大帮助（Coolhart et al., 2017; Pullen Sansfaçon et al., 2015; Taliaferro et al., 2019）。
声明 12.9
我们建议医务人员进行定期的临床评估，以观察性激素导致的身体变化和可能的不良反应，包括在第一年内每 3 个月或每当剂量改变时监测性激素水平，直到处于稳定的成人给药方案下，随后每年进行 1～2 次临床和实验室检测。
性激素治疗可引起广泛的身体和心理变化（Irwig, 2017; Tangpricha & den Heijer, 2017）（参见 附录 C 表 1）。在开始性激素治疗后，医务人员应定期评估治疗的进展和个体对治疗的反应（参见 第六章 青少年）。这种评估应包括身体变化以及治疗对性别烦躁（如存在）和心理幸福感的影响（参见 附录 C 表 1）。医务人员可以利用临床访视，为接受治疗者提供教育，介绍典型身体变化所需的时间并鼓励其建立贴近实际的预期。在激素治疗的第一年，通常应逐步增加性激素的剂量。一般来说，GAHT 的目标是使血清中的性激素水平与个人所认同性别的生理水平匹配，尽管目前尚未确定应达到的最佳目标范围（Hembree et al., 2017）。
除了评估性激素治疗所带来的积极变化外，医务人员还应定期评估治疗是否引起了任何不良影响（见 附录 C 表 2），包括雄激素性痤疮或令人困扰的性功能障碍（Braun et al., 2021; Kerckhof et al., 2019）。GAHT 还有可能对多项生理指标产生不良影响。例如，螺内酯可能会引起高钾血症，尽管这一现象不常见且短暂（Millington et al., 2019）。睾酮增加红细胞计数（红细胞比容），可能偶致红细胞增多症（Antun et al., 2020; 见声明 12.17; Hembree et al., 2017）。雌激素和睾酮都可以影响包括高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯在内的血脂水平（Maraka et al., 2017）。参见 附录 C 表 3 及表 4。
临床评估的频率应该依个体而定，且因个体对治疗的反应而定。我们提议在激素治疗的第一年，对情况稳定且无明显不良反应的个体，可每隔大约 3 个月进行一次临床评估（附录 C 表 5）。我们没有正式做出建议声明要求每隔 3 个月进行测试，而允许存在一定的灵活性，这是因为没有强有力的证据或已发表的研究支持特定的测试间隔。如果个体确实出现了不良反应，通常需要更频繁的实验室检测和 / 或临床访视。考虑到超出预期范围的性激素水平可能造成潜在危害，我们强烈建议在 TGD 个体开始 GAHT 时进行定期检测，以这一方法作为标准做法。一旦个体达到了稳定的成人剂量，并且没有显著的不良反应，临床访视的频率可以减少到每年一到两次（Hembree et al., 2017）。
声明 12.10
我们建议医务人员在为寻求性别肯定医疗的个体开始青春期阻滞和激素治疗之前，向其告知生育力保存的选项并提供咨询。
青春期阻滞和使用性激素进行 GAHT 治疗可能对个体未来的生育力产生潜在的不良影响（Cheng et al, 2019）（参见 第六章 青少年 和 第十六章 生殖健康）。尽管一些 TGD 人士在开始接受医学干预时，可能没有考虑过将来的生育力问题，但激素处方者应该评估治疗和生育力保存选项的潜在影响，并与寻求此类治疗的个体就此进行探讨（Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine et al., 2015; De Roo et al., 2016）。
应向有正常睾丸功能的个体介绍，持续使用雌激素往往会导致睾丸萎缩，降低精子数量及其他精液质量参数（Adeleye et al., 2018）。然而目前在此方面的知识仍有许多空白，且关于服用雌激素和抗雄激素的跨性别女性的生育力的研究结果不一致（Cheng et al., 2019）。一项研究发现在进行睾丸切除术前，无论停止或继续治疗，睾丸组织状况的个体差异都很大（Schneider et al., 2015）。例如，停用雌激素和抗雄激素六周后，45% 人可恢复精子生成，其余人则表现为减数分裂停滞或精原细胞停滞（Schneider et al., 2015）。然而，若血清睾酮水平保持在女性参考范围内，大多数跨性别女性的精子生成会被完全抑制（Vereecke et al., 2020）。对于具有正常睾丸功能的个体，主要的生育力保存选项是精子冷冻保存，也称为精子库储存（Mattawanon et al., 2018）。对于青春期前的个体，使用 GnRH 抑制青春期同样会暂停精子的成熟过程（Finlayson et al., 2016）。
应告知具有正常卵巢功能的个体，睾酮治疗通常会在开始治疗后的几个月内导致月经和排卵的停止（Taub et al., 2020）。关于睾酮对卵母细胞和 TGD 个体随后的生育力的潜在影响，目前也存在很大的知识空白（Eisenberg et al., 2020; Stuyver et al., 2020）。一项研究发现，睾酮治疗可能与卵巢的多囊样改变有关；而其他研究则报告在睾酮治疗后没有代谢（Chan et al., 2018）或组织学（De Roo et al., 2017; Grynberg et al., 2010）上发生多囊卵巢综合症（PCOS）的证据。一些研究发现，具有卵巢的跨性别个体在启动激素前就已具有更高的 PCOS 患病率（Baba, 2007; Gezer et al., 2021）。如果停止睾酮治疗，具有完整子宫和卵巢的 TGD 个体通常会恢复其生育力（Light et al., 2014）。事实上，有报道称，一位未停止睾酮治疗的 TGD 个体，通过激素刺激的取卵后，使用辅助生殖技术成功诞下了一名婴儿（Greenwald et al., 2021; Safer & Tangpricha, 2019）。对于有卵巢的 TGD 个体，其它生育力保存方案包括卵细胞冻存和胚胎冻存（使用伴侣或捐赠者的精子）。以上的选项需要使用激素刺激进行取卵，并使用辅助生殖技术。
对于处于青春期早期的跨性别青少年，使用 GnRHa 抑制青春期会暂停生殖细胞的成熟过程，但最近的一份报告指出，一位在青春期早期接受 GnRHa 治疗的 TGD 青少年在接受卵巢刺激后，获得了少量成熟的卵母细胞，并将其冷冻保存（Rothenberg et al., 2019）。处于青春期早期的具有睾丸功能的 TGD 青少年使用 GnRHa，不仅会暂停生殖细胞的成熟，还会将阴茎保持于未进入青春期的大小。如果将来最终接受阴茎内翻阴道成形术，那么早期启动的 GnRHa 治疗会影响最终可用于手术的阴茎组织的大小。在此情况下，阴道成形术可能需要使用更复杂的手术程序，例如采用肠道阴道成形术（Dy et al., 2021; van de Grift et al., 2020）。这些考虑因素应与拟启动青春期阻滞治疗的具有睾丸的青春期早期青少年个体及其家人进行讨论。
声明 12.11
我们建议医务人员在开始为跨性别和多元性别人士提供治疗前，评估和处理可能会因内源性性激素浓度降低和外源性性激素治疗而恶化的医疗状况。
寻求男性化治疗的 TGD 人士必须了解与睾酮治疗相关的可能性、后果、限制和风险。在怀孕或试图怀孕期间，睾酮治疗是禁忌，因其可能对胎儿产生不良影响。睾酮的相对禁忌症包括严重高血压、睡眠呼吸暂停和红细胞增多症，因为这些疾病可能会因睾酮的使用而恶化。在睾酮治疗开始前和之后应该进行血压和血脂监测。血压升高通常在睾酮治疗开始后 2 至 4 个月内发生（Banks et al., 2021）。出现高胆固醇血症和 / 或高甘油三酯血症的患者可能需要通过饮食调整和 / 或药物治疗进行干预。
寻求女性化治疗的具有血栓栓塞病史（如深静脉血栓和肺栓塞）的 TGD 人士，在激素治疗开始前应接受评估和治疗。这是因为雌激素治疗与血栓栓塞风险增加高度关联，而这一并发症有潜在生命危险。此外，应调整其他可能增加血栓栓塞风险的因素（如吸烟、肥胖和久坐不动的生活方式）。对于存在无法改变的风险因素的个体，例如已知的血栓形成倾向、过去有血栓形成史或明显的家族病史，使用透皮雌激素和抗凝药物的联合治疗可能会降低血栓栓塞风险。然而，有关治疗决策的数据很有限。在激素治疗开始前应该评估其是否存在基础病，例如激素敏感的肿瘤、冠状动脉疾病、脑血管疾病、高泌乳素血症、高脂血症和胆石症，因为外源的性激素治疗可能使上述疾病的相对风险发生变化（Hembree et al., 2017）。
声明 12.12
我们建议医务人员为接受性别肯定治疗的跨性别和多元性别人士提供教育，使其了解性激素治疗所引起的身体变化的开始时间和过程。
睾酮治疗会带来多方面影响，可能包括身体和面部毛发增加、男性型脱发、肌肉质量和力量增加、脂肪质量减少、嗓音变低、停经、增加痤疮的发生率和严重程度、阴蒂增大，以及性欲增强（Defreyne, Elaut et al., 2020; Fisher, Castellini et al., 2016; Giltay & Gooren, 2000; T'Sjoen et al., 2019; Yeung et al., 2020）。其他与睾酮相关的变化包括瘦体重（lean body mass）和皮肤油脂分泌增加（de Blok et al., 2020; Hembree et al., 2017; Kuper, Mathews et al., 2019; Taliaferro et al., 2019; Tishelman & Neumann-Mascis, 2018）（见 附录 C 表 1）。
雌激素治疗可促进乳房发育。然而，只有不到 20% 的人在使用雌激素 2 年后能达到乳房的 Tanner IV～V 期（de Blok et al., 2021）。其它变化包括睾丸体积、瘦体重、皮肤油脂、性欲、自发勃起、面部和体毛减少，以及皮下脂肪增加（详见 附录 C 表 1）。雌激素在成年后不会改变声音或身高（Iwamoto, Defreyne et al., 2019; Wiepjes et al., 2019）。
身体变化发生的时间进程和程度因个体的遗传、起始年龄和整体健康状况等因素而异（详见 Deutsch et al., 2015; van Dijk et al., 2019）。在可能时了解性激素引起的变化发生的时间和程度，有助于避免不必要的治疗调整、剂量增加和过早手术带来的潜在危害和费用（详见 Dekker et al., 2016）。
声明 12.13
我们建议医务人员为跨性别和多元性别人士提供性别肯定激素治疗时不使用炔雌醇。
声明 12.14
在为符合条件的[2:15]跨性别和多元性别人士进行性别肯定雌激素治疗时，对于风险较高（年龄 > 45 岁或有静脉血栓栓塞病史）者，我们提议使用透皮雌激素，以降低发生静脉血栓栓塞的风险。
声明 12.15
在性别肯定激素治疗中，我们提议医务人员在可以获得雌二醇时，不使用结合雌激素。
为 TGD 人群确定最安全有效的雌激素药物和给药途径是一个重要的课题。附录 C 表 4 中给出了推荐的雌激素药物方案。阿姆斯特丹医疗中心首次报告了有关 816 名跨性别女性的 45 起静脉血栓事件，值得注意的是发病率比参考人群的报告高出 20 倍（van Kesteren et al., 1997）。基于此研究，阿姆斯特丹医疗中心建议 40 岁以上的跨性别女性使用透皮雌二醇，以降低用药后静脉血栓的发生率（Nota et al., 2019; Toorians et al., 2003）。其它研究表明，炔雌醇与更高的凝血风险有关联，其机制可能是炔雌醇能够降低活化蛋白 C 的抗凝作用，并增加凝血因子蛋白 C 和蛋白 S 的浓度（Toorians et al., 2013）。在过去 15 年中，其它机构所发表的研究表明，对于跨性别女性，使用其它形式雌激素比炔雌醇的静脉血栓发生率更低（Asscheman et al., 2013）。此外，2019 年的一项系统综述发现，炔雌醇的使用与跨性别女性静脉血栓栓塞风险有最高的关联，同时也发现孕激素的使用与之相关联（Goldstein et al., 2019）。
2017 年内分泌学会指南不推荐使用结合（马）雌激素作为治疗选择，其原因是无法测量结合雌激素的血液水平，因此很难防止超生理剂量的雌激素，从而增加静脉血栓的潜在风险（Hembree et al., 2017）。来自英国的一项回顾性研究检验了口服结合雌激素、口服戊酸雌二醇和口服炔雌醇的风险，发现与使用其它形式雌激素的跨性别女性相比，结合雌激素组的跨性别女性发生静脉血栓的概率增加了 7 倍（Seal et al., 2012）。一项巢式病例对照研究将超过 8 万名 40～79 岁之间且发生静脉血栓的顺性别女性与约 39 万名无静脉血栓史的顺性别女性进行了匹配。结果显示，口服雌二醇比结合雌激素具有较低的静脉血栓风险，且透皮雌激素与血栓风险增加无关（Vinogradova et al., 2019）。
目前已有系统综述基于回顾性队列和横断面研究，评估和比较了不同类型雌激素的血栓风险（Wierckx, Mueller et al., 2012; Wierckx et al., 2013），但尚无前瞻性、干预性研究探索上述问题。一项回顾性研究纳入了 214 名使用透皮雌二醇（17β- 雌二醇凝胶 1.5 mg/d 或雌二醇贴片 50 mcg/d）或每日口服雌激素（雌二醇 2 mg/d，雌三醇 2 mg/d，炔雌醇 50 mcg/d，或口服避孕药中的炔雌醇 30～50 mcg）的跨性别女性（Wierckx et al., 2013）。在 10 年的随访中，5% 的个体发生了静脉血栓，1.4%（3/214）发生了心肌梗死，2.3%（5/214）发生了脑血管事件（短暂性脑缺血发作或脑血管意外）。在雌激素治疗开始后，上述三类血栓事件的发病率增加。然而，作者没有报告不同雌激素治疗方案之间在上述终点方面的差异。
同一团队的研究人员进行了一项横断面研究，对 50 名跨性别女性（平均年龄 43±10 岁）进行了 9.2 年的随访（Wierckx, Mueller et al., 2012）。随访期间口服雌激素（戊酸雌二醇 2 mg/d，雌三醇 2 mg/d 或炔雌醇 50～120 mcg/d）或使用透皮雌二醇（17β- 雌二醇 1.5 mg/d 或雌二醇 50 mcg/d）。12%（6 名）参与者发生静脉血栓、心肌梗死或短暂性脑缺血发作 / 脑血管意外。其中 2 人服用结合雌激素 0.625 mg/d（1 人与醋酸环丙孕酮联合使用），2 人服用炔雌醇 20～50 mcg/d，1 人服用醋酸环丙孕酮 50 mg/d，而第 6 名参与者使用的雌激素方案未明确。口服雌二醇或使用透皮雌二醇的受试者均未发生上述血栓事件。
一项欧洲开展的多中心前瞻性研究随访了 53 名跨性别女性的雌激素给药途径。年龄小于 45 岁的跨性别女性（n=40）接受戊酸雌二醇 4mg/d 联合醋酸环丙孕酮（CPA） 50mg/d，而年龄大于 45 岁的跨性别女性（n=13）接受透皮 17β- 雌二醇联合 CPA 治疗。口服或透皮雌激素组随访 1 年后均无静脉血栓、心肌梗死或脑血管事件的报告。另一项来自维也纳的回顾性研究对 162 名使用透皮雌二醇的跨性别女性进行了平均 5 年的随访，也没有发现静脉血栓的发生（Ott et al., 2010）。
我们对反对使用炔雌醇的声明持有坚定信心。如前所述，阿姆斯特丹诊所的历史数据证明在停止使用炔雌醇后，静脉血栓栓塞的发生率降低，同时近期的系统综述表明，服用炔雌醇的跨性别女性静脉血栓栓塞风险显著增加（Weinand & Safer, 2015）。我们同样对反对使用结合雌激素的声明持有坚定信心；这是因为相比其它雌激素制剂，服用结合雌激素的跨性别女性静脉血栓栓塞风险有所增加（Seal et al., 2012），同时顺性别女性中激素替代治疗的研究也表明了这一点（Canonico et al., 2007）。目前对跨性别女性的前瞻性和回顾性研究中，仅在服用结合雌激素或炔雌醇的女性中报告了静脉血栓、心肌梗死和脑血管事件的发生。由于雌二醇价格便宜，更容易获得，并且在目前有限的研究中比结合雌激素更安全，当雌二醇可获得时，委员会反对使用结合雌激素。目前的证据可能仅来源于前瞻性、队列研究或横断面研究；然而，因已有证据非常一致地提示炔雌醇和结合雌激素与上述三类血栓事件增加相关联，我们将上述声明分级为较强的 “建议” 等级。
对于超过 45 岁的跨性别女性或既往有静脉血栓史者，我们也非常有信心建议以透皮方式使用雌激素。如前所述，阿姆斯特丹诊所报告的跨性别女性在 40 岁后改用透皮制剂，进而静脉血栓发生率降低（van Kesteren et al., 1997）。此外，前瞻性多中心队列研究 ENIGI 显示，对于在 45 岁时常规改用透皮雌激素的跨性别女性，没有上述三类血栓事件发生（Dekker et al., 2016）。另一项研究也没有发现使用雌二醇贴片的跨性别女性发生静脉血栓事件（Ott et al., 2010）。
除了醋酸环丙孕酮（注意，由于潜在肝毒性疑虑，美国未批准其使用），在激素治疗方案中使用孕激素类药物仍然存在争议。迄今为止，还没有高质量的研究评估各类孕酮在跨性别群体激素治疗中的作用。
我们了解，一些提供孕激素类药物（包括微粉化孕酮）的医生认为，这对那些寻求此类药物的人可能会带来改善乳房和 / 或乳晕发育、情绪、性欲、整体身形或其它尚未被证明的好处（Deutsch, 2016a; Wierckx, van Caenegem et al., 2014）。然而，这些效果仍然是传闻，并没有高质量的数据来支持孕激素类药物的使用。我们为该版 SOC 要求所进行的系统综述未能确定足够的数据来提出倾向于使用任何孕激素类药物的建议。相反，现有数据提示长期使用孕激素类药物与某些危害相关（Safer, 2021）。
对于有子宫的顺性别女性，为避免无孕激素对抗的雌激素带来的子宫内膜癌风险，有必要联用雌激素与孕激素类药物。对于没有子宫的顺性别女性，不需要使用孕激素类药物。与孕激素类药物使用相关的最佳证据来自上述两类顺性别人群，我们承认这并不一定适用于 TGD 人群。虽然不一定所有孕激素类药物都是如此，但甲羟孕酮联合结合雌激素与更高的乳腺癌和心脏疾病风险相关联（Chlebowski 2020; Manson, 2013）。值得注意的是，这些来自妇女健康倡议（Women's Health Initiative）研究的数据可能不适用于跨性别人群。与研究中的顺性别女性相比，寻求激素治疗的跨性别人群往往更年轻，不使用结合雌激素，且激素治疗旨在改善当前的心理健康和生活质量而不仅仅是预防风险（Deutsch, 2016a）。
孕激素类药物的潜在副作用包括体重增加、抑郁和血脂改变。与甲羟孕酮相比，微粉化孕酮可能具有更好的耐受性，并且可能对血脂有更有利的影响（Fitzpatrick et al., 2000）。对于跨性别女性，当与雌激素联用时，醋酸环丙孕酮与泌乳素升高、高密度脂蛋白胆固醇降低和罕见的脑膜瘤相关，但当雌激素与 GnRHa 或螺内酯联用时，未观察到这些事件的发生（Bisson, 2018; Borghei-Razavi, 2014; Defreyne, Nota et al., 2017; Sofer et al., 2020）。
因此，迄今为止尚没有支持孕激素类药物对跨性别女性有益的高质量证据。然而，文献确实提示了某些孕激素类药物的潜在危害，至少在持续多年使用的情况下。如果在讨论了使用孕酮进行治疗的风险和获益后，一致决定开始治疗试验，应在使用一年内评估个体对治疗的反应。
声明 12.16
对于符合条件[2:16]、有睾丸，且正在使用雌激素进行治疗的跨性别和多元性别人士，如果其希望接近顺性别女性血液中的性激素浓度水平，我们建议医务人员使用睾酮抑制药物（包括醋酸环丙孕酮、螺内酯或 GnRHa）。
美国和欧洲的大多数性别诊所将雌激素与抗雄激素药物联合使用（Mamoojee et al., 2017）（见 附录 C 表 5）。在美国，螺内酯是最常用的抗雄激素药物，GnRHa 在英国更常用，而醋酸环丙孕酮（CPA）在欧洲其它地区最为常用（Angus et al., 2021; Kuijpers et al., 2021）。联合抗雄激素药物的理由有二：
- 将睾酮水平降低到顺性别女性的参考范围内；
- 减少达到充分身体效果所需的雌激素用量。
每种抗雄激素的药物都有不同的副作用。螺内酯是一种抗高血压和保钾利尿剂，因此可能导致高钾血症、尿频和血压降低（Lin et al., 2021）。CPA 与脑膜瘤和高泌乳素血症的发生有关联（Nota et al., 2018）。虽然 GnRHa 在降低睾酮水平方面非常有效，但如果同时给予的雌激素剂量不足，可能导致骨质疏松症（Klink, Caris et al., 2015）。
在一项针对跨性别女性 GAHT 的系统综述中，作者纳入了一项醋酸环丙孕酮和 GnRHa（亮丙瑞林）的头对头比较研究（Gava et al., 2016），以及两项涉及比较雌激素单药和联合抗雄激素药物的研究。该系统综述认为没有足够的证据表明三种抗雄激素方法中的任何一种在骨代谢、睾酮水平、血钾、高泌乳素血症或脑膜瘤发生率方面具有更好的安全性（Wilson et al., 2020），因此无法给出建议。该综述报道，以螺内酯为基础的方案与泌乳素水平升高 45% 相关联，而以环丙孕酮为基础的方案使泌乳素水平升高了 100% 以上。然而，泌乳素水平升高的临床意义尚不清楚，因为无论是螺内酯治疗组还是 CPA 治疗组，泌乳素瘤的发生率都没有显著升高（Wilson et al., 2020）。一项来自美国单一中心的回顾性队列研究显示，在 100 名联用雌激素和螺内酯治疗的跨性别女性中，泌乳素水平无临床显著升高（Bisson et al., 2018）。荷兰一项对 2555 名主要服用 CPA 和各种类型雌激素的跨性别女性的回顾性研究显示，与荷兰一般人群相比，该人群脑膜瘤的标准化发病率增加，但值得注意的是，这项研究中绝大多数跨性别女性已切除了睾丸但仍在使用 CPA（Nota et al., 2018）。此外，在比利时的一项短期研究中，107 名跨性别女性服用 CPA 治疗后出现短暂性泌乳素水平升高，停药后降至正常（Defreyne, Nota et al., 2017）。最近一项刚发表的研究调查了 126 名使用螺内酯、GnRHa 或 CPA 的跨性别女性，结果认为与螺内酯或 GnRHa 相比，CPA 与更高的泌乳素水平和更差的血脂状况相关（Sofer et al., 2020）。在权衡了测量泌乳素的成本、可及性以及泌乳素升高程度的临床意义之后，我们决定目前不对是否监测泌乳素水平作出推荐声明。因此，医务人员应根据激素方案的类型和 / 或高泌乳素血症或垂体肿瘤（如溢乳、视野改变）的症状，对是否监测泌乳素水平做出个体化的临床决定。
CPA 也与脑膜瘤有关。文献曾报道了 9 例主要服用 CPA 的跨性别女性罹患脑膜瘤（Mancini et al., 2018）。在顺性别人群中也发现了增加的脑膜瘤风险。2020 年，欧洲药品管理局发布了一份报告，建议限制日剂量为 10mg 或以上的环丙孕酮产品，因为存在发生脑膜瘤的风险（European Medicines Agency, 2020）。这种相关性很可能是醋酸环丙孕酮的特异性作用，还没有发现其它抗雄激素药物具有类似风险。在无法获取 CPA 的美国，北美癌症登记中心协会（NAACCRs）数据库没有发现跨性别女性患脑肿瘤（不限于脑膜瘤）的风险增加（Nash et al., 2018）。此外，与顺性别对照组相比，Kaiser 队列中 2791 名跨性别女性的脑瘤风险没有增加（Silverberg et al., 2017）。目前没有长期研究报道使用 GnRHa 的跨性别女性面临脑膜瘤和泌乳素瘤风险。
对于有睾丸的跨性别个体，我们强烈建议将降低雄激素的药物作为激素治疗方案的一部分，这是基于全球范围内在雌激素治疗之外使用这些药物的实践，且与这些治疗相关联的风险相对极低。然而，我们目前还不能优先推荐特定的抗雄激素药物。迄今公布的数据引起了人们对与长期使用（>2 年）和高剂量（>10mg 每日）的 CPA 相关的脑膜瘤风险的担忧（Nota et al., 2018; Ter Wengel et al., 2016; Weill et al., 2021）。
比卡鲁胺是一种用于治疗前列腺癌的抗雄激素，能竞争性地与雄激素受体结合以阻止雄激素的作用。关于跨性别女性人群使用比卡鲁胺的数据非常少，也缺乏安全性数据。在一项小型研究中，23 名无法获得 GnRHa 治疗的跨性别女性青少年使用了比卡鲁胺（50 mg/d）作为青春期阻滞剂（Neyman et al., 2019）。所有青少年都出现了乳房发育，这在接受比卡鲁胺治疗的前列腺癌患者中也很常见。虽然罕见，但曾有比卡鲁胺导致致命的暴发性肝毒性的报道（O'bryant et al., 2008）。鉴于比卡鲁胺在跨性别女性人群中尚未得到充分研究，我们不建议常规使用。
使用 5α- 还原酶抑制剂可以阻止睾酮转化为生物活性更强的二氢睾酮。美国食品药品管理局（FDA）批准的非那雄胺适应症包括良性前列腺肥大和雄激素性脱发。关于 5α- 还原酶抑制剂在跨性别女性人群中使用的数据非常少（Irwig, 2021）。目前尚不清楚这类药物是否对已经使用雌激素和抗雄激素药物降低睾酮和双氢睾酮水平的跨性别女性有任何临床获益。因此，我们不建议跨性别女性人群常规使用它们。对于因二氢睾酮水平升高而经历脱发困扰的跨性别男性，非那雄胺可能是一种合适的治疗选择。然而，使用 5α- 还原酶抑制剂治疗可能会阻碍阴蒂生长、面部毛发和体毛的生长。仍需研究来评估 5α- 还原酶抑制剂在跨性别人群中应用的有效性和安全性。
声明 12.17
我们建议接受睾酮治疗的跨性别与多元性别人群监测血细胞比容（或血红蛋白）。
有高质量的数据表明，跨性别人群中红细胞压积（或血红蛋白）的升高与睾酮治疗相关（Defreyne et al., 2018）。系统综述中涵盖的睾酮方案包括睾酮酯（每周 25～250 mg 皮下 / 肌肉注射）、十一酸睾酮（每 12 周 1000 mg），或睾酮凝胶（每日 50 mg）（Defreyne et al., 2018; Gava et al., 2018; Giltay et al., 2000; Meriggiola et al., 2008; Pelusi et al., 2014; T'Sjoen et al., 2005; Wierckx, van Caenegem et al., 2014; Wierckx, van de Peer et al., 2014）。目标睾酮水平应该与顺性别男性的参考范围一致。
声明 12.18
我们提议医务人员与外科医生就性别肯定手术前后激素治疗的方案进行探讨。支持性文本，见声明 12.19。
声明 12.19
我们提议医务人员与跨性别和多元性别人士探讨性别肯定手术的各种选择，除非缺乏指征或医学上存在禁忌症。
尽管缺乏证据，目前性别肯定手术的围手术期标准中包括在术前和术后 1～4 周停止激素治疗，生殖器手术尤为如此（Hembree et al., 2009）。这种做法旨在降低外源性雌激素给药引起静脉血栓的风险（Hembree et al., 2009）。雌激素和睾酮可以在术后的某个时间重新恢复使用。
有研究人员经过仔细研究发现，与术前停用性激素治疗的患者相比，全程维持性激素不停药的跨性别者，其围术期静脉血栓发生率没有增加（Gaither et al., 2018; Hembree et al., 2009; Kozato et al., 2021; Prince & Safer, 2020）。性腺切除术后，为避免性腺功能减退的后遗症和骨质疏松并维持心理健康和生活质量，性激素治疗尤其重要（Fisher, Castellini et al., 2016; Rosen et al., 2019）。因此，处方激素的医生和外科医生应该针对有关性腺切除术后继续进行外源性激素治疗的必要性提供教育。
为了能够让来访者提供相关信息，医务人员作为临床支持者应该熟知性别肯定手术的风险和获益，也应该熟知可推荐的各个外科医生的手术效果指标和结果（Beek, Kreukels et al., 2015; Colebunders et al., 2017; Wiepjes et al., 2018）。一般来说，大多数医疗必要的手术可涉及三个区域：面部、胸部 / 乳房，和生殖器（内部和外部）。其它医疗必要的手术包括身体塑形和嗓音手术（参见 第二章 全球适用性 声明 2.1，医疗必要性声明）。
面部的性别肯定手术包括但不限于喉软骨成形术、鼻成形术、颌部、下巴和前额的塑形或填充术、拉皮手术、脱毛和毛发移植（参见 第十三章 手术及术后护理）。胸部 / 乳房手术包括隆胸、双侧乳房切除术（带有乳头移植）、乳晕切口乳房切除术和吸脂术。对于有内源性乳房发育的 TGD 个体，最常见的性别肯定手术是胸部男性化手术（乳房切除术）（Horbach et al., 2015; Kailas et al., 2017）。
内生殖器手术包括但不限于睾丸切除术、子宫切除术、输卵管卵巢切除术、阴道成形术和阴道切除术（Horbach et al., 2015; Jiang et al., 2018）。阴道成形术的内衬通常由阴茎皮肤、皮片、两者结合或肠段组成。子宫 / 卵巢的切除可以单独进行，也可以一次性进行（子宫切除术、输卵管卵巢切除术和阴道切除术）。如果进行阴道切除术，也必须进行子宫切除术。根据个人要求，卵巢可以留在原位。保留一个或两个卵巢的潜在好处是保留生育力，而缺点是可能发生卵巢病变，包括癌症（De Roo et al., 2017）。
外生殖器手术项目包括但不限于外阴成形术、阴蒂释放术和阴茎成形术（Djordjevic et al., 2008; Frey et al., 2016）。在进行外生殖器手术前通常需要脱毛（Marks et al., 2019）。外阴成形术可以包括阴道、阴唇、阴蒂和尿道口的成形。尿道成形术和阴茎成形术中可进行尿道延长，但这与极大增加的并发症率相关联（Schechter & Safa, 2018）。伤口护理和物理治疗对处理阴茎成形术供体部位的伤口很有必要（van Caenegem, Verhaeghe et al., 2013）。盆腔物理治疗也可以作为手术后管理排尿和性功能的重要辅助治疗（Jiang et al., 2019）。受术者、医务人员和外科医生之间展开对话、相互理解并使用一套共通的语言进行清晰的沟通将有助于针对可用的外科手术做出深思熟虑的决定。
声明 12.20
我们建议医务人员为符合条件的[2:17]跨性别和多元性别人士启动并持续进行性别肯定激素治疗，因此类治疗能显著改善其心理社会功能和生活质量。支持性文本，见声明 12.21。
声明 12.21
我们建议医务人员在跨性别和多元性别人士的心理健康状况恶化时，评估其心理状况恶化的原因并继续现有的激素治疗，除非存在禁忌症。
跨性别人群中存在心理健康方面的相对弱势，包括抑郁、自杀倾向、焦虑、自尊降低和创伤后应激障碍（Arcelus et al., 2016; Becerra-Culqui et al., 2018; Bouman et al., 2017; Eisenberg et al., 2017; Heylens, Elaut et al., 2014; Witcomb et al., 2018）。性少数群体压力模型提供了这些差异的几个中介和调节变量（Hendricks & Testa, 2012; Meyer, 2003）。跨性别者心理健康差异的特有中介和调节变量包括歧视、迫害、性别误称、家庭排斥和内化的跨性别恐惧（Hendricks & Testa, 2012）。对心理健康有积极影响的因素包括家庭接纳、支持性的社交和浪漫关系、与跨性别社群的联系、肯定和包容性政策及其提供的保护、拥有新的法律意义上的姓名 / 性别的证件以及基于个体目标而实现的身体上的性别过渡（Bauer et al., 2015; Bockting et al., 2013; Bouman et al., 2016; Davey et al., 2014; de Vries et al., 2014; Du Bois et al., 2018; Gower, Rider, Brown et al., 2018; Hendricks & Testa, 2012; Keo-Meier et al., 2015; Meier et al., 2013; Pflum et al., 2015; Ryan et al., 2010; Smith et al., 2018）。
已发现激素疗法对青年和成年 TGD 人群的心理健康和生活质量有积极影响（Aldridge et al., 2020; Allen et al., 2019; Bauer et al., 2015; Nobili et al., 2018; Russell et al., 2018; Ryan, 2009）。在许多情况下，激素治疗被认为是一种挽救生命的干预措施（Allen et al., 2019; Grossman & D'Augelli, 2006; Moody et al., 2015）。一些研究发现，青少年和成年人开始激素治疗与心理健康改善相关联（Aldridge et al., 2020; Costa et al., 2016; de Vries et al., 2014; Kuper et al., 2020; Nguyen et al., 2018; White Hughto & Reisner, 2016），其中包括提高生活质量（Gorin-Lazard et al., 2012; Gorin-Lazard et al., 2013; Murad et al., 2010; Newfield et al., 2006; Nobili et al., 2018; White Hughto & Reisner, 2016）、减轻焦虑和抑郁（Aldridge et al., 2020; Colizzi et al., 2014; Davis & Meier, 2014; de Vries, Steensma et al., 2011; Gómez-Gil et al., 2012; Rowniak et al., 2019）以及缓解压力并减少偏执（Keo-Meier & Fitzgerald, 2017）。一项使用明尼苏达多相人格量表第二版（MMPI-2）的前瞻性对照试验表明，在接受睾酮治疗仅 3 个月后，跨性别男性在多个心理功能领域就有了显著改善（Keo-Meier et al., 2015）。尽管跨性别人群中孤独症症状的发生率较高，但在激素治疗开始后，这些症状并未被发现增加（Nobili et al., 2020）。
由于抑郁症状的减轻可能与自杀风险的降低有关，故因抑郁或自杀倾向而停止激素治疗可能会造成伤害（Keo-Meier et al., 2015; Levy et al., 2003）。研究发现，需要且获得了青春期阻滞的青少年，其终身自杀意向的发生率相比希望治疗但未能实现的青少年有明显下降（Turban, King et al., 2020）。最近的一项系统综述发现，青少年 TGD 人群的青春期阻滞治疗与其社会生活改善、成年后自杀倾向下降、心理功能和生活质量改善显著相关（Rew et al., 2020）。因为证据表明，激素治疗与抑郁和焦虑症状的减轻直接相关，在以传统精神病学方法治疗这些症状之前暂停激素治疗的做法被认为具有医源性影响（Keo-Meier et al., 2015）。如需采用精神科治疗，治疗可以在激素治疗的同时期开始或进行调整，而无须停止激素治疗。